• Dansk proteinpulver
  • Dag-til-dag levering
  • Fri fragt over 500,-
  • Fragt: Kun 29,- | Gratis over 500,-
  • E-mærket

Brug for hjælp? 96 525 525

Lige nu: Gratis fragt | 000T 00M 00S tilbage

Bestil inden 16:0016:00

Næste afsendelse

00: 00: 00

Så sender vi i dag

Leveres mandag med GLS

Basket icon0

0,00 DKK

Anabole steroider - struktur og virkning

Af Anders Nedergaard

Lige meget om man vil være ved det eller ej, så hænger steroider og fitness sammen som flæskesteg gør med rødkål, Randers med synthol og julefrokoster med … ja, du har nok fanget den. Men hvad er de almindeligste steroider egentlig og hvad er forskellene imellem dem? Hvordan opstod det hele og hvor ender det henne?

 
Anabole steroiders historie

Allerede tilbage i 1800-tallet, blev det kendt, at der var et stof i testikler, der var forbundet med virilisering. Dette stof blev i 1929 identificeret som testosteron i ekstrakter fra kalvetestikler og i 1935 fandt man ud af, at disse ekstrakter havde anabolske effekter på hunde (1). I 1935 blev den første kemiske syntese af testosteron beskrevet (hvilket i øvrigt udløste en nobelpris i 1939). I 1940 blev de første studier publiceret, hvor man fandt, at det øgede kvælstofretentionen (førte til proteinopbyggelse i kroppen), udover hvad der kunne have noget med kønsorganerne at gøre. Indtil da havde man nemlig primært beskæftiget sig med effekterne på kønsorganer (2).

De første studier hvor man omtaler den anabolske effekt direkte på musklerne er fra 1940-41 (3). Disse studier blev generelt set lavet på mænd, der havde sygeligt lav testosteronproduktion og derfor var effekterne selvfølgelig også udtalte – man reparerede jo en sygelig tilstand. Men i flere at studierne var der også raske forsøgspersoner som responderede med øget kropsvægt og kvælstofretention.

Det var også i 30’erne at den farmakologiske industri begyndte at få øjnene op for steroidernes biokemi. Det drejede sig dengang særligt om Ciba, Schering og Organon, som investerede i det. Selv om den kliniske anvendelse ikke var fuldstændigt klar dengang, var der stor interesse fordi det var en type af egenproducerede små molekyler med tydelige biologiske funktioner.

anabolske steroider

Dér hvor testosteron og anabole steroider dukker op i dopingsammenhænge første gang, er da lægen John Ziegler er til VM i vægtløftning med det amerikanske landshold i 1954. Han beskriver hvordan de russiske løftere er fysisk større, mere behårede end normalt og at mange af dem har vandladningsproblemer. Alle sammen ting, som kan være forbundet med voldsom brug af androgener, måske specielt dårlige præparationer af deraf. Ziegler beskriver også hvordan en russisk læge betror ham, at russerne giver deres atleter testosteron.

Rent faktisk havde Ziegler allerede en interesse i testosteron og ifølge John Grimek, som dengang trænede med Ziegler, arbejdede Ziegler i weekenderne gratis hos Ciba, som forsynede ham med testosteron (fed nok tjans alligevel, ville nogle nok mene). Så allerede før denne konkurrence havde han eksperimenteret med dem på sig selv og nogle af hans nærmeste bekendte med testosteron, dog uden succes. Disse eksperimenter tog til efter 1954, hvor de jo så havde erfaret, at ånden var ude af flasken.

Perioden fra midten af 30’erne og frem til 50’erne, var steroid-biokemiens gyldne æra og det var i disse 15-20 år at man lærte næsten alt det man ved nu om ikke kun testosteron, men også om østrogen, binyrebarkhormon (cortisol), aldosteron osv. Næsten alle de syntetiske steroider, der er i brug i motionsdoping nu, blev opfundet i slutningen af 50’erne, hvor dianabol var et af de stoffer, der åbnede ballet i 1958. Ziegler begyndte at eksperimentere med dianabol og efter bare 5 år var det allerede gledet ham af hænde og løfterene var begyndt både at bruge og misbruge stofferne på eget initiativ.
 

Anabole, androgene steroider

Anabole androgene steroider (AAS) er stoffer baseret på et sterol ”skelet”, som er vævsopbyggende (anabole) og maskuliniserende (androgene) hvilket betyder at de har en række effekter, som lettest beskrives som, alt det de ville kunne udløse i en dreng der ikke har været i puberteten endnu. Vækst af kønsorganer (kun i testosteronnaive individer), mørkere stemme, stimulering af skægvækst, øget libido og aggression (kun lidt) osv. I kroppen findes der en række naturligt forekommende androgener, hvor de stærkeste er testosteron og dihydrotestosteron (DHT), og de lidt svagere er dihydroepiandrostenedion (DHEA), androstenedion og androstenediol.
 
Når man læser om AAS, særligt i gammel videnskabelig litteratur og patenter, ser man ofte at der omtales en ratio imellem anabole egenskaber og androgene egenskaber. Desværre blev der aldrig nået en koncensus for hvordan man målte dette og der findes mange af disse ratioer, der ikke stemmer overens. En af de mere populære af disse metoder var baseret på hvordan lægemidlerne stimulerede henholdsvis vægten af prostata og musklen m. levator ani (altså den man nærmest strammer anus med). Desværre har man bare sidenhen fundet ud af at lige præcis denne muskel også er følsom over for androgene effekter. Det har altså produceret en score, som ikke er særligt brugbar, hvis det man gerne vil vide noget om er hvor meget det påvirker skeletmusklerne og hvor meget det undertrykker egenproduktionen af testosteron og sædceller, fx. Det betyder i praksis, at de her ”anabolic:androgenic” ratioer man kan finde, oftest ikke rigtigt er noget værd.




 

Androgen Receptoren

Androgener udøver deres virkning ved at tænde for androgenreceptoren. Dén findes i langt de fleste væv og har forskellige effekter de forskellige steder. I muskler er aktivering af AR forbundet med vækst, mens det i hårsække kan tænde for programmeret celledød. Så den signalering, som androgener afstedkommer er altså forskellig i forskellige væv og det er i virkeligheden en central erkendelse i forhold til AAS. Formålet med de fleste former for AAS har nemlig været at lave stoffer, som kun tændte for AR i musklerne og så stort set ikke gjorde noget i resten af kroppen. For østrogen har det faktisk kunne lade sig gøre at lave flere stoffer, der tænder østrogenreceptoren i knogler, men ikke i bryst og livmodervæv, raloxifen, men en tilsvarende differentiering har man ikke kunne eftergøre for AAS endnu.
 
Alle receptorer for steroider er det, der kaldes kernereceptorer. De fleste andre receptorer, fx for insulin, betaagonister eller barbiturater, sidder i cellevæggen og går faktisk igennem hele cellevæggen. Når de så bliver stimuleret på ydersiden af et hormon (man kalder det en ligand), ændrer de facon på en måde, som tænder for en enzymaktivitet i den del af receptoren, der sidder på indersiden og på den måde transporteres hormonsignalet igennem cellens væg. En af de hyppigste former for enzymaktivitet de kan tænde for, er det der kaldes kinaseaktivitet, hvilket betyder, at receptoren begynder at kunne sætte fosfatgrupper på bestemte proteiner, som selv har sådan en kinaseaktivitet. Dette kan bruges til at tænde for såkaldte signalkaskader, idet det forstærker signalet voldsomt. På den måde behøver en celle kun blive ramt af ganske få molekyler af en given type, for at få et signal. Når almindelige receptorer virker på denne måde, er det fordi peptidhormoner som insulin, væksthormon eller IGF, samt småmolekyler (small molecule compounds) ikke kan sive gennem cellemembranen og derfor skal en receptor kunne fragte signalet fra hormoner fra ydersiden til indersiden.
 
Men steroider er delvist fedtopløselige og kan derfor godt sive gennem cellevæggen. Derfor virker deres receptorer også på en anden måde. Steroidhormoners receptorer er det, man kalder kernereceptorer. I stedet for at være bundet til en membran i cellen, svømmer de bare rundt. Når de så binder til et hormon, som kan aktivere den, så bliver de fragtet ind til cellekernen, hvor den virker som transkriptionsfaktorer og dermed tænder og slukker for bestemte gener. Det er i hvert fald sådan man har forklaret det de sidste 30-40 år. Men i de seneste 10 år har der været tiltagende fokus på det, der kaldes ikke-genomiske effekter. Det er fordi man har fundet ud af at når receptoren bliver tændt, så kan den også tænde for signalkaskader, på samme måde som almindelige receptorer, dog uden at sidde fast i cellevæggen. Denne type effekter er dog stadig virkeligt dårligt karakteriseret for androgener og man ved i praksis ikke hvor stor en del af effekterne af androgener der skyldes ikke-genomiske effekter af androgen receptoren.
 

Strukturelle træk af AAS

Som sagt blev stort set alle nuværende kendte steroider opfundet i slutningen af 50’erne. Selv nogle af de ”nye” steroider, der dukkede op under BALCO-skandalen i 2002, var glemte steroider, der blev fundet i patenter tilbage fra 50’erne.

De fleste af disse steroider blev opfundet ud fra en tanke om hvilke kemiske modifikationer man kunne lave. Selve arbejdet med at karakterisere dem grundigt, gik man ikke så meget op i dengang. Det er først op i 70’erne, at man begyndte at have teknikkerne til at kunne karakterisere selve steroidmolekylerne og dengang var interessen ikke længere så stor. Når AAS binder til AR, sidder de fast i en lomme, hvor forskellige dele af steroidmolekylet dels bestemmer hvor stærkt det binder til receptoren og dels hvor godt det er til at tænde for receptoren. Det har den konsekvens at man for de fleste steroider, der bruges i motionsdoping, faktisk ikke ved voldsomt meget om hvilke aspekter af deres struktur, der giver dem de egenskaber de har. For nogle modifikationer af steroidmolekyler ved man hvilke effekter det har, men for at gøre forvirring total er modifikationerne ofte ikke additive. Således kan kombinationen af to modifikationer, som hver især øger binding til AR, sagtens resultere i et molekyle, som har lavere binding. Det efterlader et billede af modifikationerne, som er meget, meget svært at overskue. Et par litteratur reviews har dog forsøg at lave sådan en oversigt, som jeg vil forsøge at gennemgå dele af herunder (4, 5).




1. Modifikation af A-ringen
a. Pyrazol ring
Man har fundet ud af tilføjelse af en pyrazolring i forlængelse af A-ringen, øger den anabolske aktivitet. Det ser man blandt andet i stanozolol (dét, som Ben Johnson blev knaldet for), kendt som Winstrol eller Stromba.




b. Modifikation af C1 eller C2

Alkylering på C1 eller C2 har man ligeledes fundet ud af, øger den anabolske aktivitet. Dette ser man i et voldsomt potent AAS som oxymethelon (også kendt som anadrol, vist herunder), eller stenbolon, som er alkyleret på C1.





Fjerner man C19 fra et testosteronskelet, får man 19-nor-testosteron (19-nor står for ”Nitrogen ohne Radikal” og betyder testosteron uden carbonnummer 19, det er også kendt som nandrolon eller Deca (nandrolon undecanoat). Denne modifikation er forbundet med en forstærket anabol profil og en svækket androgen profil.





2. Modifikation af D-ringen
a. Modifikation på C17
    
Enormt mange steroider er modificeret på kulstof nummer 17. C17 indgår i Dringen og da kulstof i denne form har plads til 4 bindinger, bruges to af dem til ringen, en
af dem til en alkohol(-OH)-gruppe og en af dem til et hydrogen(-H)-molekyle, som ikke tegnes med i den type tegninger vi bruger i denne artikel. Eftersom de 4 bindinger gerne vil være så langt fra hinanden som muligt, organiserer de sig som et tetrahedron (en firesidet terning). Det vil sige, at når man tegner molekylet, så man kigger ned mod ringen, vil de to bindinger der ikke indgår i ringen pege henholdsvis op og ned. Som regel regner man det på den måde at bindingen til –OH peger op og den sidste, altså hydrogenet, som man ikke tegner med, peger ned.

Man har givet –OH positionen navnet C17β, mens hydrogen positionen kaldes C17α.

b. Modifikation på C17β position

C17β –OHgruppen er uhyre vigtig for bindingen til AR og findes i næsten alle AAS. Hvis denne –OH (alkohol eller hydroxy)-gruppe oxideres til en ketongruppe (=O), som i androstenedion mindskes den anabolske aktivitet og den androgene øges.  Hvis man i stedet sætter en fedtsyre fast på –OH gruppen i en såkaldt esterificering, øges den anabolske aktivitet. Derudover øger det også fedtbindingen af hele molekylet, så det kan injiceres med olie, så man får en depotvirkning (så det frigives langsommere og man altså kan injicere det langt mere infrekvent). Det er denne esterificering der er blevet lavet på testosteronpropionat, enanthat, phenylpropionat osv., som bruges hyppigt i dopingøjemed. Jo større denne fedtsyre er, jo langsommere frigives det til kroppen.

c. Modifikation på C17α position

En anden modifkation på C17 er α-alkylering, hvilket betyder at man en alkyl gruppe, oftest methyl –CH3, på nedenunder den ovennævnte –OH gruppe. Denne modification har flere effekter på AAS aktivitet:
  1. For det første er det nødvendig såfremt molekylet skal være oralt aktivt. Hvis ikke AAS er alkyleret på C17α, bliver det meste nedbrudt i first pass metabolisme, altså på den første gennemgang i leveren.
  2. For det andet ser det også ud til at øge den anabolske aktivitet af steroider
  3. For det tredje, så beskytter 17α-alkylering også delvist imod aromatisering i A-ringen , så androgenet ikke så let kan omdannes til et østrogenlignende stof.
Herunder ses et typisk eksempel i form af oxandrolon, også kendt som anavar:




Samlet set har man dog ikke god forståelse for hvorfor forskelle versioner af androgener har lige præcis de effekter de har. En mærkelig observation man har gjort er at visse steroider, som tydeligvis har potente anabolske egenskaber har vist sig at binde ekstremt svagt til AR. Det betyder at deres effekter bliver medieret enten igennem en metabolit, altså at de bliver omdannet til et mere aktivt stof i kroppen som så bærer den virkelige virkning, eller om de virker via en anden mekanisme. En af de mest almindelige forklaringer her er at selve AAS molekylet ikke kun binder til AR, men også nogle andre proteiner, ko-receptorer, som påvirker hvordan selve AR virker.
 

Men hvad sker der i fremtiden

Steroider er jo steroider og det lader til at de fleste allerede er opfundet, så hvad kan der ske i fremtiden? Den nye generation af anabole stoffer udgøres af myostatinhæmmere og selektive androgen receptor modulatorer (SARMer). Dem vil jeg skrive om i de næste artikler her på siden.
 
Steroider har altid været superspændende for mig personligt og jeg har egentlig altid tænkt, at der måtte være en slags nøgle til at regne ud hvorfor nogle virkede på bestemte måder, men det har vist sig, efter jeg har studeret sammenhænge imellem aktivitet og struktur rimeligt intenst de sidste par år, at selv de klogeste mennesker i verden på dette område ikke rigtigt har et forkromet overblik, idet man endnu ikke kan designe en struktur og lave et rimeligt gæt på om det ”virker” eller ej. Det viser sig simpelthen at når man kombinerer de her forskellige typer modifikationer på steroidmolekylet, er effekterne på dets aktivitet meget uforudsigelige. Jeg er selvfølgelig glad for at vide at det ikke bare er mig der er for dum til at fatte det, men jeg kan ikke lade være med at tænke på om der en dag er nogen der gennemskuer hemmeligheden og designer et mere potent og mere sikkert steroid og smadrer hele atletik-, strongman, eller bodybuildingverdenen fuldstændigt.




 
Anders Nedergaard er PhD i muskelbiologi, personlig træner, forfatter og bona fide muskelnørd.

Læs også oversigtsartiklen om doping her.

Referencer

1. KOCHAKIAN CD. Effect of male hormone on protein metabolism of castrate dogs. Experimental Biology and Medicine. 1935;

2. Kenyon AT, Knowlton K, Sandiford I, Koch FC. A COMPARATIVE STUDY OF THE METABOLIC EFFECTS OF TESTOSTERONE PROPIONATE IN NORMAL MEN AND WOMEN AND IN EUNUCHOIDISM. Endocrinology. 1940;26(1). doi:10.1210/endo-26-1-26

3. McCullagh EP, Rossmiller HR. Methyl testosterone. III. Effect upon body weight and growth. J Clin Endocrinol Metab. 1941;1(6).

4. Fragkaki AG et al. Structural characteristics of anabolic androgenic steroids contributing to binding to the androgen receptor and to their anabolic and androgenic activities. Steroids. 2009;74(2):172–197.

5. Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521.

Har du nogle spørgsmål eller kommentarer? Deltag her: